Esto es la ivermetrina.
Los investigadores de Merck Sharp Dohme, en 1975 evaluaron miles de muestras de tierra incluyendo 54 provenientes del Instituto Kitasato de Japón, en busca de posibles agentes de valor terapéutico en animales; una muestra de tierra proveniente de un campo de golf en Japón resultó ser sorprendentemente poderosa contra parásitos. Habiendo comprendido el potencial del hallazgo se estableció un equipo interdisciplinario de investigación, dirigido por el Dr. WILLIAMS CAMPBELL, un veterinario investigador de la División de Sanidad Animal, que también se interesaba por enfermedades parasitarias en seres humanos, quien con su equipo descubrió la Ivermectina, un compuesto lactona macrocíclico similar a antibióticos macrólidos sin actividad antibacteriana, pero con actividad antiparasitaria.
En 1978 el mencionado investigador probó la Ivermectina contra parásitos intestinales en caballos con éxito y señaló que esta droga era también efectiva contra Onchocerca volvulus que causa la "ceguera de los ríos".
El 24 de febrero de 1981 en Dakar, Senegal el primer paciente humano parasitado con Onchocerca volvulus fue expuesto voluntariamente a la prueba terapéutica clínica. Los resultados demostraron que una dosis única anual de 150 a 200 microgramos de ivermectina por kilogramo de peso corporal, después de un mes reducía a casi cero la densidad en la piel de los parásitos mencionados.
Cuando se obtuvo información convincente para demostrar que el compuesto era seguro y efectivo, Merck Sharp Dohme contactó a la Organización Mundial de la Salud y en 1982 las dos organizaciones empezaron un programa de investigación conjunta sobre el uso de la ivermectina en seres humanos. En este momento, el Dr Campbell entregó el proyecto a los doctores Mohammed Aziz y Kenneth Brow, quienes trabajan
en el desarrollo de productos de salud para aplicación humana en la compañía.
En 1987, al final del proceso de experimentación clínica, se formuló ivermectina para uso humano vía oral y empezó el Programa de Control de la Oncocercosis en países africanos, en el que a las personas se les daba a tomar ivermectina una vez al año durante 12 años, que es el promedio de ciclo de vida de estos parásitos. El Programa de Eliminación de la Oncocercosis de las Américas, similar al programa en África, se inició en 1993. Para 1997, después de la primera década del programa, más de 18 millones de personas estaban siendo tratadas anualmente con ivermectina, a través de los esfuerzos combinados de la Organización Mundial de la Salud, el Banco Mundial, más de una docena de organizaciones de desarrollo no gubernamentales y numerosos ministerios de sanidad(36). Esta amplia información confirma la seguridad del uso de la ivermectina en seres humanos a las dosis indicadas.
b) FARMACOLOGÍA: La ivermectina es un miembro de las Avermectinas, clase de agentes antiparasitarios de amplio espectro, los cuales se derivan de la fermentación del organismo Streptomyces avermitilis presente en el suelo. Varios derivados de las Avermectinas fueron preparados y analizados: Abamectina, Ivermectina y Doramectina. Después de evaluarlos teniendo en cuenta su seguridad y eficacia, se seleccionó uno de ellos, la ivermectina.
La ivermectina es un análogo semisintético de la Avermectina B1a (Abacmectina). Está compuesta de una mezcla que contiene como mínimo 80-90 % de 22,23-dihidroavermectina B1a y 10-20 % de 22,23-dihidroavermectina B1b. Los dos homólogos (B1a y B1b) difieren únicamente por un grupo metilo (CH2). La ivermectina es 22,23-dihidroavermectina B1(6, 37, 38). La ivermectina presenta la siguiente estructura química:
b.1) FARMACODINÁMICA: El mecanismo de acción de la clase de las avermectinas consiste en provocar la inmovilización de los parásitos induciendo una parálisis tónica de la musculatura. Inicialmente se acreditaba que los efectos de estos compuestos afectaban la modulación de la neurotransmisión mediada por el ácido gamaamino butírico (GABA)(6, 37, 39).
Entre tanto, trabajos realizados con nemátodos de vida libre Caenorhabditis elegans, iniciados por Schaeffer y Haines, llegaron a la conclusión de que la parálisis es mediada por la potencialización y/o activación directa de los canales de Cl- sensible a la avermectina, controlados por el glutamato. Esos canales están presentes sólo en los nervios y células musculares de los invertebrados y una vez potencializados acarrean un aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloro, con hiperpolarización de los nervios o células musculares, resultando en parálisis y muerte del parásito. Los canales de Cl- controlados por el glutamato prevalentemente sirven como lugares de acción de la ivermectina también en insectos y crustáceos. La falta de receptores con alta afinidad para las avermectinas en céstodos y tremátodos pueden explicar por qué estos helmintos no son sensibles a la ivermectina(37).
La actividad selectiva de los compuestos de esta clase puede ser atribuida al factor de que en los mamíferos los canales iónicos mediados por el GABA sólo están presentes en el cerebro y la ivermectina no atraviesa la barrera hematoencefáHca en situaciones normales, además los nervios y las células musculares de los mamíferos no presentan canales de Cl- controlados por glutamato(6, 37).
b.2) FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética de la ivermectina es descrita en diversos estudios bien documentados en animales y humanos(6, 37, 38).
b.2.1) BIODISPONIBILIDAD. En seres humanos los niveles plasmáticos máximos de ivermectina se dan a las 4 horas después de la administración oral. Una vida media larga de 27 horas en adultos, refleja una depuración sistémica lenta (cerca de 1,2 litros/hora) y un volumen aparente de distribución de aproximadamente 47 litros.
b.2.2) TRANSPORTE Y METABOLISMO. Cerca del 93 % se liga a las proteínas plasmáticas. El metabolismo es hepático y una mayor concentración tisular es encontrada en el tejido adiposo. Niveles extremadamente bajos son encontrados en el cerebro, a pesar de la liposolubilidad de la droga. Se sugiere que una bomba de flujo de P-glicoproteína en la barrera hematoencefálica evita que la ivermectina penetre al sistema nervioso central. Estos datos sumados a la limitada afinidad por los receptores del SNC, garantizan la escasez de efectos colaterales y la seguridad de la ivermectina en seres humanos.
b.2.3) EXCRECIÓN. La ivermectina es eliminada de forma inalterada y casi totalmente por las heces, proveniente de la bilis. La eliminación urinaria es inferior al 1 %, en forma conjugada o inalterada(37).
b.3) EFICACIA TERAPÉUTICA: Se observó que la droga disminuye la infectividad de los vectores, representando un papel epidemiológico importante en la interrupción de la transmisión de la oncocercosis. Además produce infertilidad en el 90 % de vermes hembras adultas. Así en 1996, después de 15 años del uso con comprobada eficacia y seguridad, la ivermectina fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la oncocercosis(36,37).
En Perú, Náquira y colaboradores publicaron en 1989 un estudio con 110 pacientes portadores de estrongiloidiasis y 90 portadores de enterobios, con edades entre 11 y 74 años. La dosis de ivermectina fue de 50, 100, 150 y 200 ug/kg en dosis única ó 100 ó 200 ug/kg por dos días consecutivos y los análisis de heces fueron realizados en dos periodos distintos después del tratamiento. Los pacientes que recibieron una dosis de 50 ó 100 ug/kg presentaron un índice de cura entre 69 y 75 %; en cuanto a los pacientes que recibieron dosis superiores a 150 ug presentaron una cura entre 88 y 100 %; siendo la ivermectina bien tolerada(40).
Se han descrito varias series de casos tratados con ivermectina en infestaciones por Enterobius vermicularis, filariasis, anquilostomiasis, escabiosis, pediculosis, larva migrans(6, 37, 39).
El primer relato de tratamiento de escabiosis con ivermectina pertenece a Macotela Ruiz y Peña Gonzales, publicado en 1993 sobre un estudio doble ciego en donde administró 200 ug/kg en dosis única a 55 pacientes, observando 79,3 % de cura en grupo de ivermectina y 16 % en el grupo de placebo(41).
En 1996, se evaluó a 273 pacientes a quienes se dividió en 2 grupos, 152 recibieron dosis única de ivermectina de 250 ug/kg y el segundo grupo recibió 3 dosis de 250 ug/kg en el 1.er, 3.er y 10.o día. Se reportó que ambos grupos fueron curados no presentando intolerancia al medicamento(42).
En nuestro país existen reportes de casos de estrongiloidiasis(43-47), hymenolepiasis(48), pediculosis capitis(49,50), demodicidiosis(51), gnatostomiasis(52), que señalan la efectividad de la ivermectina oral en el tratamiento de los parásitos descritos. En cuanto a la escabiosis se reporta un estudio de tratamiento de sarna noruega con varios antiescabióticos entre ellos la ivermectina, en un período de 18 años con una serie de 14 pacientes, poco valorable por ser de carácter retrospectivo y la escasez de la muestra tratada con el fármaco en estudio(53) y existen dos estudios publicados(54, 55) de carácter prospectivo y dirigidos a evaluar el tratamiento de la escabiosis con dosis única de ivermectina, de mayor validez en la evaluación de la droga.
La efectividad y ausencia de efectos colaterales significativos son observados en pacientes escabióticos tratados con una sola dosis oral de 200 ug/kg(42, 56-61). Se reporta que la aplicación tópica de ivermectina 1 % en una solución de propilenglicol en dosis de 400 ug/kg, dosis repetida a la semana siguiente es también efectiva en pacientes infestados por ectoparásitos (Sarcoptes scabiei y Pediculus humanus) (62) y que sería de elección para niños con peso inferior a 15 kilos.
Se ha tratado sarna en pacientes infectados por VIH con ivermectina vía oral(6, 61, 63, 64) a dosis convencionales en una persona de inmunidad normal, con igual seguridad y éxito.
También se ha descrito pacientes que padecen de sarna costrosa por presentar in munod eficiencia adquirida(65-68), o inmunodeficiencia congénita(69); en donde la ivermectina es una terapia segura y efectiva a ser considerada en el tratamiento de escabiosis costrosa sin efectos colaterales por vía sistémica.
El uso de ivermectina vía oral, en oposición a los tratamientos tópicos tradicionales, para controlar la sarna en las comunidades endémicas como en la nuestra parece ser una indicación que cada vez está más aceptada(4-6, 59, 70-72).
b.4) TOLERABILIDAD: La ivermectina es una droga bastante segura para los mamíferos, básicamente por dos factores: - Los canales iónicos mediados por el GABA sólo están presentes en el cerebro de los mamíferos y la ivermectina no atraviesa la barrera hematoencefálica en situaciones normales.
- Los nervios y células musculares de los mamíferos no presentan canales de Cl- controlados por glutamato.
En humanos no se ha observado signos neurológicos ni tóxicos después de 6,5 años de tratamiento con dosis semestrales de 200 ug/kg. La únicas reacciones tóxicas en pacientes con oncocercosis, son probablemente debido a respuestas inflamatorias y alérgicas por descarga de toxinas liberadas por la muerte de microfilarias en pacientes altamente infestados, y no por la droga, consisten en la reacción de Mazzoti, en donde se reporta durante los primeros 4 días posttratamiento artralgia, sinovitis, adenomegalia (axilar, cervical, inguinal), prurito, edema, urticaria y fiebre(37, 38).
Las reacciones reportadas durante el tratamiento de estrongiloidiasis, escabiosis y pediculosis fueron de leve intensidad y remitieron sin medicación(37). Estos fueron: cefalea (3,0 %), náusea (1,6 %), prurito (1,6 %), somnolencia (1,0 %), astenia (0,8 %), diarrea (0,6 %), tremores (0,2 %).
Los estudios de teratogenicidad a dosis repetidas de 400 ug/kg no provocaron efectos en la reproducción de ratas, canes, ovinos, bovinos, equinos. Efectos teratógenos, manifestados por fisura paiatina en ratas se observaron con dosis repetidas, durante la gestación, del orden de 4,5 a 8,1 veces la dosis máxima recomendada en humanos(37).
b.5) CONTRAINDICACIONES: Debido a sus efectos sobre receptores GABA-érgicos en el cerebro, la ivermectina está contraindicada en pacientes con meningitis u otras afecciones del sistema nervioso central que pueden afectar la barrera hematoencefálica. La ivermectina debe ser evitada en la gestación, durante la lactancia y en niños con menos de 15 kg de peso. Igual cuidado se observará en pacientes que usan drogas que deprimen el sistema nervioso central.
b.6) DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Para el caso de estrongiloidiasis, escabiosis y pediculosis en niños mayores de 5 años y adultos, la dosis recomendada por la industria farmacéutica para estas afecciones es de 200 ug/kg de peso corporal en dosis oral única, debiendo beberse con agua y estómago vacío. La tabla N.o 1 se presenta como orientadora del cálculo de la dosis según el peso corporal.
Ivermetrina: ivomec, pulmosan,frontline, una gota en el pico y otra en el cuello.
Parasitos internos y extenos. Con esta dosis protegido el pájaro para 6 meses.